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    我国高龄血脂代谢异常管理有了自己的遵循

    作者:   信息来源:新华网   发布时间: 2020年07月15日
      
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      日前,由我国著名青年心脏病学家、民建中央人口医药卫生委员会委员、北京朝阳医院心内科副主任卢长林教授牵头编写的《≥75岁老年患者血脂异常管理的专家共识》正式发布,这是大中华地区首部历史上首个针对高龄老人脂质管理的学术性推荐,前后耗时两年,历经无数次讨论修正得以成稿,参与学者涵括海峡两岸三地的心血管病学、内分泌与代谢医学、老年医学、药理学、流行病学等领域的华人专家。在此,有幸受邀,以深入浅出的视角对此共识进行解读,向关心我国高龄老年人群血脂代谢异常管理的大众普及。

      高龄是心脑血管疾病的高发人群,《2018中国心血管病报告》的数据显示:预计到2030年,中国人口将达到14.6亿,≥65岁的老年人占14%。即使心血管危险因素水平保持不变,2010~2030年,仅人口增长和老龄化就会使心血管病事件(心绞痛、心肌梗死、心脏性猝死和脑卒中)的发生数预计上升50%以上。未来15年内,心血管病的流行和人口老龄化将额外增加750万例心肌梗死、1180万例脑卒中和390万例心血管病死亡。因此,毫不夸张的说,我国高龄人群是心脑血管疾病的“井喷”群体。

      众所周知,血脂代谢异常是心脑血管疾病的重要的可防可控危险因素。根据《中国健康与营养调查》的结果预测,如果对我国血脂代谢异常和高血压进行积极有效的管理,在2016~2030年期间可减少1000万~2000万例急性心肌梗死、800万~3000万例脑卒中和300万~1000万例心血管病死亡,节省医疗费用9320亿美元。然而,相对于65岁以下人群,65岁以上患者血脂管理的循证医学证据较少,≥75岁的高龄人群更是被几乎所有的临床药物试验列为除外条件,因此,我国高龄血脂管理证据尤为不足。同时,高龄老人常合并多系统疾病、同服多种药物,用药更加需要考虑其安全性和有效性以及老年人常常服用的多种药物的相互作用和老年人余寿命等多重因素的交织影响。

      我国高龄老人具有很强的特殊性,这是我们制定我国高龄老人血脂管理共识的基质。

      1. 高龄(≥75岁)老年人生理变化特点及共病对血脂水平的影响

      1.1 增龄带来的代谢变化

      随年龄的增长,老年人从脂肪中摄取的热量逐渐下降,同时降解“坏”胆固醇(LDL-C)的受体数也减少,因此引发高甘油三酯(TG)血症和高胆固醇血症。整体而言,我国高龄老年人中,血脂代谢异常与能量摄入增加的相关性较小,更多与能量消耗的减少相关。

      1.2 共病对血脂代谢的影响

      我国高龄患者多存共病状态,这也是增龄的特殊病生理特点,包括糖尿病、慢性肾脏病、甲状腺功能减低等多种疾病,均可导致血脂代谢异常的发生。

      目前公认的流行病学资料显示,低密度脂蛋白胆固醇暨“坏”胆固醇(LDL-C)水平越高,糖尿病患者的心血管疾病风险越大。“坏”胆固醇(LDL-C)每增加10mg/dl,糖尿病群体心血管疾病风险即增加12%。然而,通过药物干预,每降低1 mmol/L的“坏”胆固醇(LDL-C),则可降低这类患者的不良心血管事件高达22%。

      慢性肾脏病患者血液中出现更多富含甘油三酯(TG)的脂质颗粒,更具显著的致动脉粥样硬化倾向。对于终末期肾脏病的患者,首要的致死原因就是动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病。除此,随着老年甲状腺功能的减退,脂质代谢能力更是受到影响,甲减患者“坏”胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)水平均可显著升高。

      2. 高龄(≥75岁)老年人调脂治疗的靶点

      流行病学研究数据业已证实,“坏”胆固醇(LDL-C)是导致动脉粥样硬化疾病致病的最关键作用。大量的干预研究已经得出结论,“坏”胆固醇(LDL-C)是调脂治疗的最重要靶点,而且针对“坏”胆固醇(LDL-C)长期持续和有效治疗较短期间断治疗获益更多。

      尽管长期以来的研究提示,高密度脂蛋白胆固醇暨“好”胆固醇(HDL-C)水平与动脉粥样硬化的发生呈反向关系;但是,目前还缺乏临床提高“好”胆固醇(HDL-C)水平的有效手段,仅有的少数药物研究结果也显示,通过其增加“好”胆固醇(HDL-C)水平并没有理想的治疗效果。因此,“好”胆固醇(HDL-C)并不作为我国高龄老人调脂治疗的靶点,主要作为风险评估的参考指标之一。

      甘油三酯(TG)水平升高并非高龄人群常见的血脂代谢异常特点,亦不是我国高龄老人血脂代谢异常干预的靶点。其余的靶点还包括载脂蛋白B(ApoB)和脂蛋白a( Lpa,此更多家族遗传性心血管疾病相关)等,但,目前尚缺乏确凿的医学证据。

      3.非药物治疗

      相较年轻人而言,在老年人群中,减重、运动对调脂治疗效果非常有限,有研究报道其对心血管事件的影响可能来源于控制其他危险因素,如减重可提高细胞对胰岛素的敏感性,利于血压控制,进而对脂质代谢产生影响。

      膳食方面,老年人群在保证营养的基础上,尽量减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入,多摄入不饱和脂肪酸。进食应以水果、非淀粉类蔬菜、坚果、豆类、鱼、植物油、酸奶和全谷物为主,减少摄入红色和加工肉类、精加工的碳水化合物和高盐食物。虽然治疗性生活方式的改变在预防心血管不良事件的发生中有用,但其获益的主要机制并非来源于对血脂代谢异常的干预,并且在高龄老年人中作用甚小。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁老年患者应在保证热量摄入的基础上,以摄入不饱和脂肪酸为主,不推荐积极的运动减重作为常规治疗

      4. 药物治疗

      4.1 一线药物

      4.1.1 他汀类药物:此类药物通过抑制胆固醇的合成发挥作用,可以降低血清“坏”胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)并可能轻度升高“好”胆固醇(HDL-C)水平。

      临床常用的洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性,通过被动弥散进入肝细胞及非肝细胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有较强的水溶性,在有机阴离子转运多肽协助下进入肝细胞,少量进入非肝细胞。天然制剂洛伐他汀和半天然制剂辛伐他汀为前体药,需经肝脏水解后才有活性;合成他汀在体内不需水解即有活性。各类他汀的疗效和强度有所不同,高龄老人可以选择不同的他汀降脂治疗。具体见下表:

      

      普伐他汀在高风险的老年人的前瞻性研究(PROSPER研究)中,入选患者平均75.4岁,其首次提供了他汀对≥75岁人群冠心病一级预防的获益证据,但入组对象中除外了存在认知功能障碍等共病的患者,因此在多重共病的高龄老年患者中的作用仍需进一步评估。另一项国际多中心的大型临床试验,JUPITER研究中>70岁的老年亚组结果显示,其临床获益程度与其他年龄组人群相似。最新的回顾性研究队列中,对于没有动脉粥硬化性疾病的≥75岁老年中开始应用他汀,降低了其心血管死亡的发生率。然而,对将近2万人的ASPREE研究进行分析,>75岁的健康人群中应用他汀虽然减少了心血管疾病,但是对于避免死亡和痴呆并未见获益。

      然而,对于冠心病二级预防中,他汀类药物对于老年人群的作用毋庸置疑。2019年胆固醇协作组对28项他汀降脂的随机对照研究(总人数186,854)荟萃分析显示,≥75岁老年患者占8%,其获益与其它年龄段的人群并无差异。“坏”胆固醇(LDL-C)每降低1 mmol/L,主要不良心血管事件减少21%。PROSPER研究的二级预防人群中,住院时未使用他汀的缺血性卒中患者出院后使用他汀类药物在2年内严重不良心血管事件发生率更低。此外,CASTUO研究显示,在≥75岁老年患者进行冠心病二级预防治疗的过程中,应用他汀治疗具有与其他年龄组相似甚至更多的获益。

      无论如何,≥75岁的老年患者服用他汀类药物过程中撤药率较高。老年患者合并衰弱综合征易发生他汀相关的肌肉症状,表现为肌痛、疲乏无力甚或跌倒等,严重者可出现横纹肌溶解,并且有限的余寿命也减少了他汀的获益。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁老年患者中,不推荐常规应用他汀类药物进行一级预防治疗;如75岁以前具有一级预防的指征并已使用他汀类药物,在年龄≥75岁后视共病、营养状态和不良反应等情况继续或减量使用他汀类药物

      Ⅱ:≥75岁老年患者中,应将他汀类药物作为二级预防的首选药物,老年患者应从小剂量开始,根据患者的危险分层确定调脂的目标,逐渐合理调整剂量

      Ⅲ:≥75岁老年患者中,首次应用他汀类药物治疗,应定期复查转氨酶及肌酸激酶水平

      Ⅳ:≥75岁老年患者在调脂治疗达标的基础上,可首选亲水性他汀类药物(普伐他汀、瑞舒伐他汀等)以减少对肝脏和肌肉的损伤

      4.1.2 选择性胆固醇吸收抑制剂

      目前选择性胆固醇吸收抑制剂惟一可选的药物为依折麦布(益适纯),可通过抑制食物、胆汁中的胆固醇和植物甾醇的吸收,降低循环中胆固醇水平,“坏”胆固醇(LDL-C)的降幅高达15%~22%。

      SHARP研究亚组分析显示,≥75岁老年患者二级预防中应用依折麦布获益更多,且耐受性好。IMPROVE-IT研究中,联用他汀类药物和依折麦布治疗较单用他汀类药物能更好地改善急性冠脉综合征患者的预后。EWTOPIA75研究纳入了3 796例≥75岁且“坏”胆固醇(LDL-C)水平≥140 mg/dl的患者,与单纯饮食治疗相比,饮食联合依折麦布治疗可使“坏”胆固醇(LDL-C)降低超过21%,主要终点事件明显下降,且整体高龄老人用药的安全性良好。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁老年患者中,暂不推荐应用依折麦布作为一级预防治疗

      Ⅱ:≥75岁老年患者中,若单独应用他汀类药物不能达标或存在严重不良反应风险者,推荐应用依折麦布作为联合用药进行二级预防,根据患者危险分层确定调脂目标值

      4.1.3 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂

      已经投入临床应用的药物为前蛋白转化酶枯草溶菌素9的单克隆抗体,市场上的代表药物为依洛尤单抗(瑞百安)和阿利西尤单抗(波立达)。不同于前两者均为口服类药物,其均是皮下注射制剂,用药后可以较长时间(大约2周)增强“坏”胆固醇(LDL-C)的清除。这类药物是迄今为止单药降低“坏”胆固醇(LDL-C)最强的药物,降幅平均60%左右,并且可提高“好”胆固醇(HDL-C)水平。

      全球多中心的ODYSSEY和FOURIER系列研究均显示,PCSK9抑制剂在应用他汀类药物、依折麦布基础上可进一步显著降低“坏”胆固醇(LDL-C)水平,三药联合的“坏”胆固醇(LDL-C)水平降幅高达85%,并且心血管获益显著且整体安全性良好。PCSK9抑制剂的问世,最大的受益者便是家族性高胆固醇血症以及严重高胆固醇血症人群;亦使得无法耐受他汀治疗的人群得以从降低“坏”胆固醇(LDL-C)水平中获益更多。

      无论如何,上述药物的研究并不主要覆盖≥75岁老年患者,并且作为后来者,其安全性仍需进一步的临床经验积累和严格的临床研究验证。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁老年动脉粥样硬化性疾病患者的二级预防中,PCSK9抑制剂可考虑作为他汀类药物或联用他汀和依折麦布仍不达标患者的联合用药选择;根据患者危险分层确定调脂目标值

      Ⅱ:≥75岁老年动脉粥样硬化性疾病患者,接受PCSK9抑制剂治疗时,建议应定期复查转氨酶及肌酸激酶水平

      4.2 其他药物

      以下各类药物均可改善大部分患者的血脂水平,但并无充足的证据支持此类药物对≥75岁老年人群的单一治疗或为他汀类药物的辅助治疗。

      4.2.1 胆汁酸结合树脂(考来替泊、考来烯胺和考来维纶):主要优势为不经过全身吸收。

      4.2.2 贝特类(非诺贝特、苯扎贝特和吉非罗齐):主要用于降低TG和升高 HDL-C,其中吉非罗齐还可能增加他汀药物的不良反应,通常不推荐与他汀类药物合用。

      4.2.3 烟酸类:升高“好”胆固醇(HDL-C)的同时可轻微地降低“坏”胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG),目前研究显示联用他汀类药物和烟酸并未显示进一步降低心血管事件。

      4.2.4普罗布考:既是降脂药又是抗氧化药物,其降脂作用缺乏选择性,可同时降低“坏”胆固醇(LDL-C)和升高“好”胆固醇(HDL-C)水平。但缺乏普罗布考用于≥75岁老年人群降脂、抗氧化或心血管更多获益的证据,此药最大的特点是不增加高龄老人的新发糖尿病。

      4.2.5 鱼油其所含的ω-3脂肪酸等成分,可将甘油三酯(TG)水平降低25%~30%,膳食剂量或低剂量(<1 g/d)补充时,甘油三酯(TG)水平轻度降低,而摄入较高剂量鱼油(3~4 g/d)时,甘油三酯(TG)水平明显降低,最高可达45%。

      5.调脂治疗的不良反应及相关处理原则

      5.1 他汀类药物导致肝脏及肌肉损害风险

      晚近的研究表明,使用中等强度他汀类药物治疗时,中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者,肌病风险也高于欧洲人群10倍。大部分中国患者尤其是≥75岁的老年患者不需采用大剂量他汀类药物治疗,对他汀类药物不耐受或胆固醇水平不达标者,可考虑联用其他调脂药物,如联用依折麦布、PCSK9抑制剂治疗。尤其要关注通过细胞色素P450 3A4代谢的药物与他汀类药物的相互作用导致肌病或横纹肌溶解。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁老年患者中,首次应用他汀类药物,应小剂量起始,用药前和用药后6周检测并于其后定期监测肝功能及肌酶水平,如出现明显乏力、肌痛表现应及时检测,根据肝酶及肌酶升高情况酌情减量

      Ⅱ:≥75岁老年患者中,如应用他汀治疗过程中,转氨酶升高超过正常上限3倍或肌酸激酶超过正常上限10倍,应及时停药

      Ⅲ:≥75岁老年患者中,可以优先选择亲水性他汀类药物,如普伐他汀、瑞舒伐他汀等为首选药物

      5.2 他汀类药物导致新发糖尿病风险

      老年患者长期服用他汀类药物,与新发糖尿病具有相关性,这种相关性具有剂量依赖性。高龄和强化他汀治疗是新发糖尿病的危险因素。荟萃分析显示,他汀类药物导致新发糖尿病的发生率升高9%。权威研究发现,他汀类药物可降低胰岛素敏感性,从而影响血糖控制,引起2型糖尿病发病增加。代谢综合征、随机血糖受损、体质指数>30 kg/m2、糖化血红蛋白大于6%均可能导致新发糖尿病发生率增加。无论如何,即使血糖升高的风险增加,在动脉粥样硬化性疾病患者中应用他汀类药物治疗的获益仍远高于新发糖尿病的风险。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁的老年患者糖尿病发病率高,且较少接受强化调脂治疗方案,因此不推荐接受他汀治疗患者常规监测新发糖尿病的风险

      Ⅱ:≥75岁的老年患者可首先选择亲水性他汀类药物,其中普伐他汀较其他他汀类药物临床证据相对更多

      Ⅲ:≥75岁老年冠心病患者中,应用他汀类药物治疗的获益仍远高于可能的新发糖尿病风险,出现后可根据血糖情况给予相关治疗

      5.3 药物导致的继发血脂异常

      合成甾体类药物可降低“好”胆固醇(HDL-C),对“坏”胆固醇影响的变异较大。肿瘤治疗药物中,如雌激素类可导致血脂异常。糖皮质激素同时升高甘油三酯(TG)、“好”胆固醇(HDL-C)和“坏”胆固醇(LDL-C)水皮。维生素A升高甘油三酯(TG)、“坏”胆固醇(LDL-C)水平,降低“好”胆固醇(HDL-C)水平。干扰素导致高甘油三酯(TG)血症。抑制排斥反应的药物如环孢素、麦考酚酯亦可导致或加重血脂代谢异常。治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物,尤其是蛋白酶抑制剂(如克力芝,为洛匹那韦和利托那韦复合制剂),导致甘油三酯(TG)、“坏”胆固醇(LDL-C)水平增加以及其他脂质代谢异常,增加动脉粥样硬化风险。

      我国第一部针对≥75岁高龄老人的专家共识推荐:

      Ⅰ:≥75岁的老年患者多存在多重共病,联合用药时,对药物相互作用进行评估非常必要

      Ⅱ:≥75岁老年患者中,长期应用糖皮质激素、治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂等均可能导致继发性血脂代谢异常,需密切监测血脂水平

      Ⅲ:≥75岁老年患者中,他汀类药物仍为首选药物,调脂治疗不达标者,可联合PCSK9抑制剂

      5.4 老年患者特殊类型血脂代谢异常:低胆固醇血症

      低胆固醇血症指血清总胆固醇<150 mg/dl,严重的低胆固醇血症定义为血清总胆固醇<60 mg/dl。低胆固醇血症被认为是各种病理状态下发病率和死亡率升高的预后指标。胆固醇过低可导致细胞膜的稳定性和流动性发生改变,从而引发细胞膜结构和功能的异常进而影响机体细胞的正常功能。研究显示胆固醇水平与死亡率呈“J”形关系,提示胆固醇水平过低可导致死亡风险高,且低胆固醇血症出现越早,死亡风险越高。此外,低胆固醇血症可导致认知障碍的风险增加,且是潜在恶性肿瘤的重要影响因素。

      5.5 对认知功能和帕金森病的影响

      以往的衰老研究发现,高胆固醇血症的参与者帕金森病风险更低。在护士健康研究和HPFS研究中,帕金森病风险随着自我报告血胆固醇水平的增加而降低。但亦有芬兰等进行的研究显示,高胆固醇血症与帕金森病的发生呈正相关,因此目前认为尚存在不确定的混杂因素影响。同时,在高龄老年人群中,不良的健康状态,尤其是衰弱综合征可作为认知功能减退的预测因素。

      6. 结语

      我国心血管疾病的发病率和死亡率均随增龄而显著上升。虽然与中年/初老期(65~75岁)人群相比;尽管≥75岁高龄老年人血脂管理的循证医学证据较少,但现存证据仍支持我国高龄人群使用他汀药物以降低其心血管疾病的死亡率。对于≥75岁高龄老年人群,综合权衡包括临床获益、不良反应及治疗成本等,仍应以“坏”胆固醇(LDL-C)为治疗主要靶点,并强调≥75岁的患者应规范进行冠心病二级预防。此类人群应密切关注其不良反应,特别是肝脏和肌肉的损害。同时,须依据我国高龄老人的个体化情况选择药物种类和调整药物剂量等,以期达到高龄老人最优化和合理的血脂治疗方略。(李忠佑,王征报道)

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